V současné době lze stanovit definitivní diagnózu Alzheimerovy choroby (AD) pouze posmrtně neuropatologickým vyšetřením mozkové tkáně pacienta. Proto je naléhavě potřeba najít nové klinické biomarkery pro časnou diagnostiku AD. Ačkoli nedávná studie založená na měření rozdílně metylované (mDNA) na „Lothianské kohortě narození 1921“ nedokázala najít pozitivní korelaci mezi zvýšeným epigenetickým stářím ve srovnání s chronologickým stářím (zrychlení epigenetického stáří) a rizikem demence, byly nalezeny korelace pro neuropatologické markery AD, což je nejčastější forma demence. Zrychlování epigenetického stáří se stanovuje množstvím metylačních změn na DNA a může urychlovat procesy stárnutí. Zrychlování epigenetického stáří v dorzolaterálním prefrontálním kortexu je spojováno s neuropatologickými markery (které souvisejí s AD), jako jsou difúzní plaky, neuritické plaky a amyloidní zátěž a také poškození obecných kognitivních schopností a paměti.
Je zřejmé, že krev je pro diagnostické účely mnohem dostupnější. Nicméně rozdílně metylované oblasti genů v krvi se ukázaly být odlišné od těch genů, které byly identifikovány v mozku. Například gen ANK1, který je v mozkové tkáni silně metylovaný, byl ověřen jako jeden z nejpřesnějších markerů pro AD, avšak jeho rozdílná metylace v krvi detekována nebyla. V krvi byly pozorovány metylační změny v jiných genech. V celogenomovém průzkumu hladin mDNA v krvi u tzv. amnesticky mírných kognitivních poruch (aMCI) a pacientů s AD, byly identifikovány nízké metylace v genu NCAPH2/LMF2 a silné metylace v oblastech genu COASY a SPINT1 a byly navrženy jako potenciální diagnostické markery pro AD a aMCI.
Tyto studie byly zejména retrospektivní povahy, a proto nestačily k potvrzení prediktivní spolehlivosti nově nalezených markerů. Německá studie o Stárnutí, Poznání a Demenci (AgeCoDe) je však prospektivní studie zaměřená na identifikaci rizikových faktorů a prediktorů poklesu kognitivních funkcí a demence u starších pacientů, které by mohly sloužit jako cenný zdroj dat. V letech 2003 až 2004 více než 3000 dobrovolníků, kteří netrpěli demencí v té době, byli přijati k výzkumu a poté byli v pravidelných intervalech vedeni na pohovory. V roce 2019 zkoumali mDNA 55 subjektů, u kterých se v průběhu této studie vyvinula AD a identifikovali několik rozdílně metylovaných oblastí genů v jejich krvi na počátku studie. Je zajímavé, že pouze jedna z těchto oblastí vykazovala zesílenou metylaci jak na začátku studie, tak po přechodu do AD v pokračovací studii sledování účastníků. Zároveň se zde výrazně ukazuje omezení retrospektivních studií u postižených kohort, které nejsou schopné zachytit a identifikovat prognostické markery.
Co se týká změn na histonech (histony jsou zjednodušeně malé proteiny, kolem kterých se vine DNA a spolu vytvářejí chromozomy), srovnání mozků zdravých lidí a pacientů s AD ukázalo nižší celkový počet a přerozdělení histonové značky acH4K16. Tato histonová značka je důležitá pro aktivitu genů a když je jí méně nebo se změní její místo, může záškodničit tím, že některé geny vypne a jiné zase zapne. Kromě této změny bylo pomocí neurodegenerativního myšího modelu zjištěno také snížené množství další značky, H4K12ac, které je spojováno s nadměrnou tvorbou enzymu KDAC, což bylo pozorováno také u pacientů s AD. Za zmínku stojí například podávání RGFP-966, což je selektivní inhibitor, který způsobuje zvýšenou hladinu histonové značky acH4K12 a jeho výsledkem bylo zlepšení několika paměťových úloh v myších modelech s AD. V podstatě bylo již v řadě studií na starých zvířatech a neurodegenerativních myších modelech prokázáno, že inhibitory enzymu KDAC zlepšují kognitivní funkce.
Zatímco objevy vhodných markerů pro časnou diagnostiku AD stále probíhají a jsou náročné, možná budeme mít brzy v rukou terapeutický přístup založený na inhibitoru enzymu KDAC, který povede ke zmírnění zátěže neurologických poruch souvisejících s věkem.